禁食对康健的影响：从肥胖治疗到康健寿命延伸和认知改善

村痞

文丨壹贰叁
编辑丨壹贰叁
前言：

在进化中，食物的可得到性和食物的稀缺性的交替是日照变革的季候性循环的结果。在人类可以或许有效地生存食物之前，为了在食物有限的时期生存下来的生理和举动顺应已经导致了代谢禁食计划的发展。
人类也不得不顺应几百万年来食物匮乏的天然循环，只是随着新石器期间农业的出现，才有了更持续的食物供应。这在今天的技术中达到顶峰，允许特权国家的人类在一年中的任何时候都能得到任何范例的食物。

饥荒等极端情况、慢性营养不良、绝食或恒久厌食也提供了关于人类应付恒久粮食短缺能力的信息。
在医学上，禁食2-21天或更长时间因其众多的治疗效果而闻名，这导致了多学科的禁食计划，在公众中知名度较低的在科学界。在二十世纪初，科学地记录了安全地进行31天的总禁食。

后来，在20世纪60年代，随着肥胖症开始成为大规模的医学题目，以零卡路里饮食或完全禁食的名义出现了用于治疗病态肥胖症和并发症的水禁食。这种持续数周或数月的禁食效果，尤其是对肥胖症的效果，已经被广泛地记录下来。
现在，人们对禁食的兴趣从一个差别的角度复苏了。新的核心不再仅仅会合在病态肥胖的体重减轻上，而是会合在主要禁食方案的效果上。

该方案激活了从肝脏来源的葡萄糖到脂肪细胞来源的酮(G-to-K)的代谢转换及其逆转K-to-G，对动物模子和人体中的长命、康健寿命延伸、多重应激抗性和抗氧化防御刺激、改善的性能和细胞再生的影响。
一、禁食分类

禁食被定义为在有限的时间内志愿禁食或严格限定热量摄入，触发G-K转换和信号通路活动的庞大变革。当K-到-G转换发生时，进一步的影响也发生在再进料上。

当谈到对禁食方案进行分类时，最大的挑衅是，如果我们思量动物，如非肥胖小鼠或人类，持续时间有着非常差别的意义。一天的禁食使小鼠险些处于饥饿状态(酮减少，卵白质分解代谢增长)，而人类的一天被以为是间歇性禁食。
表1总结了禁食和其他限定性饮食的主要形式。卡路里限定(中国国家铁路（China Railway）)指的是每天减少15–40%的热量摄入而没有营养不良。间歇性禁食(如果)指的是16至48小时之间的禁食时间，与通常的食物摄入交替进行。
表1
最常研究的IF程序是隔日禁食(主动测向仪)，即一天正常进食，第二天限定进食。限时进食/喂食(TRE/TRF)的特征是在每天8-12小时或更短时间内摄入食物。
周期性禁食描述了禁食或热量限定饮食的周期，即5:2饮食(5:2)，指每周连续或不连续的两天，此中食物摄入量急剧减少到约600千卡。
持续几天到几周的禁食期偶然被称为周期性的，每年都可以重复。其他作者称之为恒久或延伸禁食。思量到这些形容词没有思量到基线营养状态和物种之间的差异，在现在的综述文章中，我们提到恒久禁食(低频)作为2至21天或更长时间的食物节制。

在此期间，在得当的时间表内提供不含或含少量卡路里的食物，每天最多200-250千卡。已经在肥胖和非肥胖受试者中很好地记录了LF以及在动物身上。
源自禁食策略的其他方案是极低热量饮食(VLCD)，一种低热量配方饮食，提供80-100克卵白质和匀称1000千卡/天，旨在治疗肥胖和避免负氮平衡。
此外，模拟禁食的饮食(家庭内科医师)是一种低热量(800-1100千卡)、低卵白质、生酮饮食，可导致体重减轻和禁食的一些影响。

值得一提的是营养受限的正常热量饮食，如生酮饮食(碳水化合物限定)和卵白质或氨基酸(蛋氨酸)受限饮食也正在被评估。
二、对禁食的代谢和细胞反应

1.代谢开关
禁食的开始以代谢转换为特征，代谢转换定义了当生物体从进食模式(通常包罗约50%的碳水化合物)转换到禁食模式时发生的燃料转换。中断食物吸收后12-16小时，葡萄糖水平下降，随后胰岛素水平下降，同时循环氨基酸水平下降。

代谢转换的开始取决于禁食开始时的肝糖原含量以及前一餐的身分、能量消耗和体力活动。脂肪细胞中的脂质被代谢为游离脂肪酸(FFA ),其水平在空腹血液中增长，在大多数组织中被部分氧化，在肝脏中被部分转化为酮(β-羟基丁酸、乙酰乙酸和丙酮)。
酮不但是燃料，因为它们还具有信号作用，并调节转录因子的表达和活性，中枢神经系统(CNS)中脑源性神经营养因子(BDNF)的增长可以增强盛脑康健。

酮被禁食的大脑有效氧化，比其他组织更不愿意放弃葡萄糖和代谢游离脂肪酸。与进食状态相比，使用游离脂肪酸和酮作为能量来源低落了呼吸互换率(RER ),表明在导致酮症的体重减轻过程中能量产生的代谢效率更高。
低落的ATP/AMP比率将激活AMP激活卵白激酶(AMPK ),并产生轻度氧化应激导致抗氧化剂和细胞保护酶。

即超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、硫氧还卵白1、硫氧还卵白还原酶1、血红素加氧酶-1、NAD(P)H醌氧化还原酶1、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽S-转移酶和尿苷5′-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶的活化。
在长时间的禁食期间，酮症已被证明在4天后达到平台期，这种效应可持续几个小时或几天，并且当食物被重新引入时减少 。
图1 通过10天禁食(每天摄入约250千卡能量和多学科计划)诱导从碳水化合物到脂肪酸和酮的代谢转换
从G到K的转换是通过减少卵白质使用来节省卵白质的关键机制，正如氮平衡的变革所反映的[引用41]。它通过克制mTOR(雷帕霉素的机器/哺乳动物靶标)信号通路来调节，从而减少卵白质合成并增强自噬，导致内源性卵白质的再循环。
在减肥期间依靠酮提供能量具有促进瘦体重保持的长处；普通CR后可能不会出现同样的情况。这一结论在迄今为止最广泛的ADF研究中没有得到支持。

现在，禁食疗法对瘦体重保持的实质性益处必要重新思量。虽然对恒久禁食的顺应可以促进瘦体重的保持，但还没有明确的证据表明这种情况优先发生在IF后，而不是CR后。
应当注意，低能量和/或高脂肪饮食也可导致酮病。正常热量的严格高脂肪生酮饮食被成功地用于对药物治疗无反应的癫痫儿童。
从碳水化合物饮食转换到富含脂质的饮食已经成功地用于减肥，尽管根据现在的证据，低CHO和极低CHO饮食好像并不明显优于其他饮食方法。酮作为能量来源，被代谢为乙酰辅酶A (AcCoA)，进入三羧酸循环，产生三磷酸腺苷(ATP)。

它们在禁食和长时间的体力活动中维持肌肉和脑细胞的功能。此外，酮症导致完全代偿性酸中毒，这被以为是禁食期间没有饥饿感的缘故起因。
没有饥饿感会提高依从性。血糖稳固在较低的正常水平，并在整个禁食期间保持稳固，只要脂肪储备可以为新陈代谢提供燃料，卵白质库保持在生理极限。
与此同时，胰高血糖素的激素分泌增长(刺激糖原分解和糖异生)、生长激素(涉及脂解)，皮质醇和肾上腺素调节禁食的过程。此外，随着脂肪因子瘦素的减少和脂联素的增长，禁食明显低落胰岛素样生长因子(IGF)-1。

只有限定正常逐日能量需求的50%或更多才气低落IGF-1水平。低水平的IGF-1减少了细胞内促有丝分裂的信号通路，并导致哺乳动物细胞进入非分裂或低分裂状态，并将能量资源投入细胞保护以反抗各种损伤(多重应激抗性)。
因为在禁食期间，很少或没有外源卵白或糖进入系统，营养依靠的信号传导途径被关闭[mTOR和Ras-腺苷酸环化酶(AC)-卵白激酶A (PKA)]，同时转录因子如SIRT和叉头框O1 (FOXO1)的去阻遏，导致禁食模式的许多特殊特征。

多重应激抗性的促进的特征在于提高的抗氧化防御、增长的DNA修复和减少的炎症。此外，大多数心血管伤害因素(腰围、血脂、血压和胰岛素反抗)通过CR、IF或LF得到改善。
一旦重新引入混淆饮食，禁食模式将被逆转，触发K-G转换:葡萄糖和胰岛素水平增长，酮下降，mTOR被重新激活，导致卵白质合成和线粒体生物合成增长，以及自噬减少。随着间充质细胞和祖细胞的增长，多系统中发生细胞再生。

在这个再豢养阶段，伴随着细胞生长和可塑性发生特定的效应，导致功能性组织重塑[引用25]并提供了一个独特的机遇，在成年生存中，促进细胞和组织再生。
在某些情况下，不得当的食物再引入模式可导致症状复发，如在LF处方治疗多发性关节炎的情况中所见。
2.禁食调节的信号通路
在禁食模式下，细胞和代谢过程由复杂的转录调节网络控制。主要的调节因子有SIRTs、核因子红系2相关因子2 (NRF2)、FOXO1、活化β细胞的核因子“κ-轻链增强子”(NFkB)、缺氧诱导因子1 α (HIF-1α)、热休克因子(HSF-1)。

卵白质反应信号通路mTOR及其卑鄙效应物核糖体卵白S6激酶β-1的减少导致整体卵白质合成克制和通过自噬刺激的大分子再循环。在大脑中，除了通过强化线粒体功能提高神经元应激抗性外，抗氧化防御、DNA修复和刺激BDNF产生也有所改善。
BDNF调节海马神经发生、树突形态和突触可塑性，并增长神经干细胞产生新神经元的能力。空腹时血糖水平的下降与酮水平的上升平行，这与葡萄糖反应性Ras-AC-PKA途径的减少有关，这与寿命延伸有关。

禁食的其他重要后果是胰岛素/IGF-1信号的减少，导致合成代谢过程的减少和ATP/AMP比率的低落，从而激活AMPK。这末了一步触发了合成代谢过程的修复和克制(图2)。
与禁食诱导的AMPK激活相关的另一个机制是肌肉细胞的自噬，这是一个在禁食期间保持血糖水平的过程。
作为概念的证明，AMPK的选择性骨骼肌消耗导致低血糖和高酮症，这种影响不是由于脂肪酸氧化的损伤，而是由于肌肉细胞自噬的减少，导致糖异生所需的必需氨基酸丙氨酸的循环水平低落。
图2 信号通路调节禁食的体现
在上面引用的许多激活的转录调节因子中，肝脏SIRT1卵白水平在禁食期间升高，在再喂食时低落。SIRT1驱动的PGC-1α脱乙酰化并且增长的FOXO1转录因子提供了一种机制，通过该机制线粒体和脂质氧化基因可以被动态控制以响应能量需求。
SIRT1的特异性肝脏敲低导致脂肪基因表达(SREBP-1c)的禁食依靠性下调减少，表明SIRT1调节多个SREBP-1靶基因的这种机制。SIRT1通过克制CREB调节转录辅激活因子2 (CRTC2)介导的糖异生作用(在G-到-K转换过程中激活)来克制葡萄糖生成。

与SIRT1相似，线粒体脱乙酰酶SIRT3调节禁食和CR期间的代谢稳态。SIRT3通过调节脱乙酰化状态和参与代谢转换的线粒体酶的活性，在禁食期间对脂肪酸氧化和酮生成至关重要。
因此，在肝脏生酮中起主要作用，缺乏SIRT3的小鼠在禁食期间体现出较低的血浆β-羟基丁酸水平。
四、治疗性禁食:今世医学的临床影响


调节饮食和进餐频率以及几种禁食模式可以代表当今医学方法中的一种新范式。正如德Cabo和马特森近来强调的那样，智人已经顺应了禁食，使机体可以或许忍受或降服挑衅，然后规复体内平衡。
与IF相关的越来越多的生理效应也可应用于LF，至少在初始阶段，导致(I)体重减轻和代谢重置，(ii)胰岛素敏感性增长，(iii)炎症和对卵白质、脂质和DNA的氧化损伤减少，以及(iv)免疫系统功能增强。所有这些机制在肥胖和非肥胖受试者的治疗中肯定是有价值的。

尽管上述代谢转换和信号通路的变革也实用于LF的开始，但题目是这些效应在LF过程中是持续、减少照旧增长。显然，这将取决于禁食的持续时间、个人情况，包罗年龄、营养和康健状态，以及个人对该程序的倾向。
在欧洲，尤其是在德国，有医学监视的LF实践具有久长的传统。近来在大型队列研究中证明了该方案的安全性。

这种范例的LF通常持续4至21天，已经在各种临床病症中进行了研究:慢性炎症性疾病和类风湿性关节炎，高血压，肠易激综合、胰岛素反抗、二型糖尿病和代谢综合征，纤维肌痛、乳腺癌和卵巢癌，骨关节炎，肥胖，以及脂肪肝。
自1959年以来，在许多出版物中初次记载了病态肥胖受试者中的LF。到1975年，报告禁食期从几天到249天，或在极端情况报告中，到382天，称为“零卡路里饮食”或“完全禁食”，偶然服用多种维生素和钾增补剂。

当时主要关注的是分析人类如何能禁食那么长时间，在分解其卵白质库的可能性有限的情况下，同时必要为此中枢神经系统提供能量:大脑在进食阶段每天所需的热量为400-570千卡，由100-145克葡萄糖提供。
如果这些需求必须通过糖异生来满足，因为脂肪酸不能转化为葡萄糖，这将意味着每天分解代谢200克卵白质。因为人体卵白质总量大约为6000-8000克且下降不能超过1/3 ，这会低落长时间禁食的能力。

在禁食受试者中，糖原储备耗尽后，碳水化合物氧化和卵白质分解代谢灵敏减少。尿氮分泌的测量可以确定卵白质的使用。
尽管在禁食开始时每天分泌35克氮，但这些数值在4周后趋于下降到2-4克/天(12-25克卵白质/天。大脑越来越多地被酮体，特别是β-羟基丁酸盐所滋养，保持警觉，以便可以或许面对挑衅。
零热量饮食，即只允许无热量的饮料，在几个星期甚至几个月内被相对较好地耐受，即使肥胖的人常常没有锻炼、心理支持或营养教导来防止复发。

这种治疗肥胖的禁食方式的先驱们甚至发起，在没有氮平衡监测的情况下，肥胖受试者的禁食时间不应超过100天。发表了一例由急性顽固性心脏骤停引起的殒命病例，该病例发生在一名20岁女性的第七个再喂养日。
她进行了30周的零卡路里饮食，体重从118公斤减到60公斤。通过简单的盘算，这将意味着4000 g的卵白质使用率，即超过她的卵白质库的50%,这是最公道的殒命缘故起因。

在尸检中，诊断出心脏中肌原纤维直径减小，并伴有明显碎裂。病态肥胖的几周或几个月的极长时间零热量饮食导致的个别殒命病例并不总是有如此明确的病因；其他可能的殒命缘故起因包罗钾或维生素缺乏、不美满的患者选择或依从性、相关药物或先存疾病等因素。
结语

虽然关于禁食的临床研究普遍显示了对康健和寿命的积极影响，但记录恒久禁食的益处和挑衅仍必要进一步的研究。动物中天然发生的反复禁食周期是否能增长益处，这个题目仍在等候明确的答案。

在20世纪60年代被评定为治疗肥胖和共病的成功策略后，发现了禁食除减肥以外的其他益处。此中包罗葡萄糖调节、血压和心率的改善，以及腹部脂肪的减少。禁食的临床方法的关键点将取决于担当度和依从性，以及安全性。
这些题目与感情和身体康健、没有饥饿和专业引导有关。TRE和IF可以很好地顺应一样平常生存，并有可能作为一个终身的饮食举动。事实上，恒久禁食必要特殊的情况，可能阔别通常的情况。

在禁食策略的计划中，一个新出现的方面是禁食后时期，这时食物被重新引入。当禁食过程逆转时，在缺乏特定营养指南的情况下，症状会复发。
这可能会部分低落禁食的诸多康健益处。必要仔细分析该操作的个体限定，并且与任何控制食物摄入的操作雷同，必须谨慎，尤其是在老年受试者和低身体质量指数、少肌症或进食障碍的情况下。


来源：https://www.toutiao.com/article/7248901487449866804/
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